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Fortschritte bei der Behandlung des hereditären Angioödems

Wenn Sie Patientinnen/Patienten mit hereditärem Angioödem (HAE) haben, wissen Sie möglicherweise, welche Auswirkungen dies auf deren Alltag hat. Doch die Forschung zur Behandlung von HAE schreitet voran und Sie können jetzt mithelfen, die Weichen dafür zu stellen.

Was ist STOP-HAE?

Die klinische Studie zum siRNA Targeting von Präkallikrein (PKK) bei hereditärem Angioödem (STOP-HAE) ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie, in der das Prüfmedikament ADX-324 bei Erwachsenen mit HAE Typ I und Typ II untersucht wird. Ziel ist es herauszufinden, ob ADX-324 dazu beitragen kann, die Behandlung von HAE zu verbessern, indem es Anfälle verhindert, bevor sie auftreten, und deren Schwere verringert, wenn sie auftreten.

Was macht ADX-324 anders?

ADX-324 ist ein siRNA-Prüfpräparat, das die KLKB1-Messenger-RNA (mRNA) unterdrücken soll, die die Produktion von PKK reguliert. PKK ist ein Schlüsselprotein, das die Bradykinin-Kaskade auslöst, die bei Menschen mit HAE zu Schwellungsanfällen führt. Durch die Senkung der PKK-Konzentration durch diesen RNA-Interferenzmechanismus (RNAi) zielt ADX-324 darauf ab, die Produktion der mRNA zu unterbrechen, die das PKK-Protein bildet, und somit trägt ADX-324 dazu bei, HAE-Anfälle zu verhindern.

Obwohl es bereits zugelassene Langzeitbehandlungen zur Vorbeugung von HAE-Anfällen gibt, könnte ADX-324 die PKK-Menge stärker verringern, was im Vergleich zu den derzeit verfügbaren HAE-Therapien weniger häufige Dosierungsschemata und längere anfallsfreie Perioden ermöglichen könnte.

Dies bedeutet auch, dass ADX-324 das Potenzial hat, die tägliche oder wöchentliche Belastung der aktuellen Behandlung zu verringern und die Lebensqualität Ihrer Patientin/Ihres Patienten zu verbessern.

Wie ist das Studiendesign?

STOP-HAE ist eine Phase-III-Studie, in der die Wirksamkeit von zwei Dosierungen und Behandlungsschemata von ADX-324 zur Vorbeugung von HAE-Anfällen im Vergleich zu einem Placebo untersucht wird.

Alle Teilnehmenden müssen unabhängig davon, ob sie eine Langzeitprophylaxetherapie (LTP) erhalten oder nicht, eine mindestens vierwöchige Beobachtungsphase absolvieren, um ihre Eignung zu bestätigen und einen Ausgangswert für Anfälle festzulegen. Die Länge der Auswaschphase hängt von der LTP-Medikation ab und kann bei Bedarf verlängert werden. Abgesehen von den genannten LTP-Therapien können die Teilnehmenden alle anderen Medikamente weiterhin einnehmen.

Teilnehmende, die die Eignungskriterien erfüllen, werden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert einer von drei Studiengruppen (ADX-324 240 mg, ADX-324 300 mg oder Placebo) zugewiesen.

Optionale Verlängerungsstudie

Für diejenigen, die alle erforderlichen Prüfpläne in der Primärstudie abgeschlossen haben, ist eine langfristige Verlängerungsstudie namens ADX-324-302 oder STOP-HAE-Verlängerungsstudie geplant. In dieser Verlängerungsstudie erhalten alle Teilnehmenden, einschließlich derjenigen, die Placebo erhalten, das Prüfpräparat ADX-324 für bis zu weitere 3 Jahre. Teilnehmende, die das Prüfpräparat während der Hauptstudie erhalten haben, werden weiterhin dieselbe Dosis anwenden, während diejenigen, die das Placebo erhielten, entweder 240 mg oder 300 mg ADX-324 erhalten. Sollte eine/ein Teilnehmende/r die Teilnahme an der Primärstudie vorzeitig beenden, ist sie/er nicht zur Teilnahme an der Verlängerungsstudie berechtigt.

Wer kann an der Studie teilnehmen?

Um für die Studie in Frage zu kommen, müssen Ihre Patientinnen/Patienten:

Zum Zeitpunkt des Screenings mindestens 18 Jahre alt sein
Offiziell mit HAE Typ I oder Typ II diagnostiziert sein
Die Bereitschaft zur Erfüllung aller Studienanforderungen während der gesamten Studiendauer haben
Keine signifikante medizinische Vorgeschichte haben, die die Studie beeinträchtigen könnte (wie unkontrollierter Bluthochdruck, Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Blutungsneigung, Nieren- oder Lebererkrankungen)
Zugang zu mindestens einer akuten HAE-Therapie zur Behandlung von Anfällen (z. B. aus Plasma gewonnenes oder rekombinantes C1-INH-Konzentrat oder BK2-Rezeptorantagonist) haben, deren Wirksamkeit zuvor nachgewiesen wurde und diese anwenden können
In den ersten 4 Wochen des Screenings >1 vom Prüfer bestätigten HAE-Anfall erlitten oder in 8 Wochen >2 vom Prüfer bestätigte Anfälle erlitten haben
In der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung abzugeben und bereit sein, alle Anforderungen der Studie während der gesamten Studiendauer zu erfüllen (z. B. das Ausfüllen eines täglichen eDiary).
Ein Mobiltelefon haben, um sich zu registrieren und ihr eDiary-Konto einzurichten (nach der Registrierung können sie ihre täglichen eDiary-Updates über ihren Computer oder ihr Tablet durchführen). Wenn ein/e Teilnehmende/r das eDiary nicht regelmäßig aktualisieren kann, kann dies ihre/seine Möglichkeit, an der Studie teilzunehmen, beeinträchtigen.

Was Ihre Patientinnen/Patienten erwarten können

Screening – 4 bis 8 Wochen

Bevor wir mit Tests oder Verfahren beginnen, werden die Patientinnen/Patienten gebeten, eine Einwilligungserklärung zu lesen und zu unterschreiben. Das Studienteam prüft dann ihre Eignung anhand der medizinischen Vorgeschichte, Fragebögen und Gesundheitsbewertungen.

Wenn Ihre Patientin/Ihr Patient derzeit vorbeugende Langzeit-Medikamente (LTP) anwendet, ist vor Beginn des offiziellen Screenings eine Vorscreening-Auswaschphase erforderlich. Die Dauer der Auswaschung hängt von der spezifischen angewendeten LTP-Medikation ab. Die Prüfärztinnen/Die Prüfärzte werden die Patientinnen/Patienten durch diesen Prozess begleiten und ihnen mitteilen, wann sie die Einnahme ihres LTP beenden sollen. Während dieser Zeit können die Patientinnen/Patienten bei einem HAE-Anfall ihre Bedarfsmedikamente oder Notfallmedikamente anwenden.

Zu dieser Screeningphase gehört auch das Ausfüllen von Fragebögen zur Lebensqualität (QoL), die Verwendung eines täglichen eDiary innerhalb der Anwendung zur Meldung von HAE-Anfällen, falls diese auftreten, sowie grundlegende medizinische Tests, wie beispielsweise:

Messung der Vitalfunktionen (Blutdruck, Atemfrequenz, Herzfrequenz und Körpertemperatur)
Herzuntersuchung per Elektrokardiogramm (EKG)
Blut- und Urinproben
Fragen zu ihrer Lebensqualität, aktuellen HAE-Symptomen, Medikamenten, die sie kürzlich angewendet haben oder derzeit anwenden, und Ihrer Krankengeschichte

Die Teilnehmenden lernen außerdem, wie sie die Studien-App und das eDiary verwenden, mit denen HAE-Anfälle während der gesamten Dauer der Primär- und Verlängerungsstudien verfolgt werden. Die Prüfärztinnen/Prüfärzte und das Studienteam werden den Teilnehmenden beim Screening-Besuch die Verwendung des eDiary beibringen.

Sobald die Auswaschung und alle Screening-Verfahren abgeschlossen sind, können geeignete Teilnehmende gemäß dem Prüfplan mit der Randomisierung fortfahren.

Studie und Nachbeobachtungen – 25 Wochen

Die Patientinnen/Patienten werden nach dem Zufallsprinzip ausgewählt und erhalten ADX-324 240 mg, ADX-324 300 mg oder das Placebo (Kochsalzlösung) in einer 1:1:1 Verhältnis. Sowohl das Prüfpräparat als auch das Placebo werden als subkutane Injektion verabreicht.

Unabhängig davon, zu welcher Gruppe sie gehören, werden Ihre Patientinnen/Patienten regelmäßig zu Gesundheitschecks, Blut- und Urintests, EKGs und Unterstützung durch unser Studienteam untersucht. Sie müssen außerdem ihre Symptome mithilfe des eDiary in der Patienten-App protokollieren.

Diese Beurteilungen können Folgendes umfassen:

Körperliche Untersuchung
Messung der Vitalfunktionen (Blutdruck, Atemfrequenz, Herzfrequenz und Körpertemperatur)
Blut- und Urinproben
Zusätzliche Blutuntersuchungen, um festzustellen, wie ihr Körper auf das Prüfpräparat anspricht
EKG-Herzuntersuchung
HAE-Anfall-Untersuchung zur Überprüfung der Häufigkeit und Schwere ihrer Anfälle, falls sie unter HAE-Anfällen leiden sollten.
Fragebögen zu Symptomen, die sie möglicherweise haben oder nicht, zur Lebensqualität und zu Medikamenten, die sie anwenden

Während der Studien- und Nachbeobachtungsphase können sich Teilnehmende, die sich für eine Teilnahme entscheiden, möglicherweise auch für bestimmte Termine durch Krankenpfleger zu Hause entscheiden. Bei Bedarf können die Kosten für Notfallmedikamente, die die Teilnehmenden während der Studie (einschließlich der Screeningphase) gegen HAE-Anfälle anwenden, während der Teilnahme an der Primärstudie oder der Verlängerungsstudie erstattet werden (sofern dies von den Aufsichtsbehörden gestattet wird)

Nach Abschluss der ersten Studie wird es eine optionale Verlängerungsstudie geben, bei der alle Teilnehmenden, wenn sie ursprünglich einer Behandlungsgruppe zugewiesen wurden, ADX-324 in derselben Dosis erhalten. Wenn einer/einem Teilnehmenden in der Primärstudie ein Placebo zugewiesen wurde, würde die/der Teilnehmende in der Verlängerungsstudie einer Behandlung zugewiesen werden.

Optionale Verlängerungsstudie – bis zu 3 Jahre

Patientinnen/Patienten, die die Primärstudie, ADX-324-301 oder STOP-HAE abschließen, können, sofern sie dafür geeignet sind, zur Teilnahme an einer Folgestudie (ADX-324-302) eingeladen werden, bei der dasselbe Prüfpräparat bis zu drei weitere Jahre lang untersucht wird. Diese Studie mit dem Namen STOP-HAE-Verlängerungsstudie steht nur den Teilnehmenden zur Verfügung, die die Primärstudie abschließen.

Alle Teilnehmenden der Verlängerungsstudie erhalten ADX-324, einschließlich derjenigen, die zunächst das Placebo erhalten. Patientinnen/Patienten, die das Prüfpräparat bereits anwenden, werden ihre aktuelle Dosis weiter anwenden, während diejenigen, die dies nicht tun, entweder mit ADX-324 240 mg oder ADX-324 300 mg beginnen, je nachdem, ob sie 1,2 ml bzw. 1,5 ml des Placebos erhalten haben. Alle Teilnehmenden erhalten ADX-324 kostenlos.

Überweisen Sie eine Patientin/einen Patienten an die klinische Studie STOP-HAE

FAQs

Sind mit der Teilnahme an der Studie Kosten verbunden?

Nein, die Teilnehmenden erhalten alle studienbezogenen Leistungen und das Prüfpräparat kostenlos. Die Teilnehmer sind für ihre normalen Gesundheitskosten selbst verantwortlich.

Die mit der Teilnahme an der Studie verbundenen Auslagen der Patientinnen und Patienten, wie beispielsweise Kosten für Notfallmedikamente, Reisekosten und Unterkunft, können je nach den nationalen und lokalen Vorschriften übernommen werden.

Wie lange dauert die Studie?

Die Erststudie dauert etwa 7–8 Monate und bis zu 3 Jahre, wenn die Teilnehmenden geeignet sind und sich für die Teilnahme an der Verlängerungsstudie entscheiden.

Wie lang ist die Auswaschphase für Teilnehmende, die andere vorbeugende Medikamente anwenden?

Die Dauer die Auswaschphase hängt vom jeweiligen Medikament ab. Richtlinien für die Exposition und Verwendung der folgenden Langzeitprophylaxetherapien (LTPs) lauten wie folgt:

C1-INH (CINRYZE, HAEGARDA, RUCONEST): 2 Wochen vor dem Screening
Berotralstat (ORLADEYO): 3 Wochen vor dem Screening
Lanadelumab (TAKHZYRO): 8 Wochen vor dem Screening
Androgenanwendung: 12 Wochen vor dem Screening

Wie werden Patientinnen/Patienten für die erste Studienphase randomisiert?

Die Randomisierung erfolgt stratifiziert nach der Häufigkeit der HAE-Anfälle bei Baseline (1 bis < 2 Anfälle pro 4 Wochen, 2 bis < 3 Anfälle pro 4 Wochen oder ≥ 3 pro 4 Wochen).

Wie werden Patientinnen/Patienten bewertet und für die Studie zugelassen?

Die Screeningphase für STOP-HAE kann bis zu 8 Wochen dauern.

Teilnehmende mit ≥1 von der Prüfärztin/dem Prüfarzt bestätigter HAE innerhalb von 4 Wochen nach Unterzeichnung der Einwilligung sind für die Randomisierung geeignet. Diejenigen ohne ≥1 können bis zu weitere 4 Wochen beobachtet werden und benötigen ≥2 von der Prüferin/vom Prüfer bestätigte Anfälle im Gesamtzeitraum, um mit der Randomisierung fortzufahren.

Teilnehmende, bei denen ≥3 von der Prüferin/vom Prüfer bestätigte Anfälle auftreten, können direkt zur Randomisierung übergehen, wenn alle anderen Eignungskriterien erfüllt sind.

Wie wird das Prüfpräparat verabreicht?

ADX-324 wird alle 3–6 Monate als subkutane Injektion verabreicht, abhängig von der Dosis, die der/dem Teilnehmenden in der Primärstudie randomisiert zugeteilt wird.